Κεφάλαιο 6

ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΝΕΦΡΩΝ ΤΥΠΟΥ ΕΝΗΛΙΚΑ

Δωροθέα Παπαδοπούλου, Παρθένα Κυρικλίδου

Στην πιο πρόσφατη ταξινόμηση των κυστικών παθήσεων των νεφρών, η πολυκυστική νόσος νεφρών τύπου ενήλικα καταγράφεται ως πολυκυστική νόσος νεφρών που κληρονομείται με τον αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD). Η ονομασία αυτή βασίζεται στην κλασική πλέον γνώση της ‘κάθετης’ μεταβίβασης του υπεύθυνου γονιδίου, όπως προέκυ­ψε από τις παρατηρήσεις του Dalgaard στην πρώτη επιδημιολογική μελέτη της νόσου στον πληθυσμό της Κοπεγχάγης (1957). Πρόκειται για συστηματική πάθηση που είναι δυνατό να εκδηλωθεί κλινικά σε άτομα οποιασδήποτε ηλικίας, ακόμα και σε έμβρυα. Χαρακτηρίζεται από τη δημιουργία κύστεων σε συμπαγή όργανα, ιδιαίτερα στους νεφρούς και στο ήπαρ, και από συνυπάρ­χουσες δομικές ανωμαλίες στο μυοσκελετικό, γαστρεντερικό και καρδιαγγειακό σύστημα.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
Ο επιπολασμός του ADPKD γονιδίου ανέρχεται σε 1-2,5 ανά 1000 γεννή­σεις, προκειμένου για άτομα της λευκής φυλής. Η παραπάνω διακύμανση αντανακλά τις διαφορές στην επιλογή των ασθενών και στα διαγνωστικά κριτήρια που έχουν χρησιμοποιηθεί στις διάφορες μελέτες. Εκτιμάται ότι 500.000 περίπου άτομα στις Η.Π.Α. και 4-6 εκατομμύρια άτομα σε όλο τον κόσμο αναμένεται να εκδηλώσουν τη νόσο κατά τη διάρκεια της ζωής τους (Polycystic Kidney Research Foundation, PKRF). Η νόσος αποτελεί, εξάλλου, το πρωτοπα­θές νόσημα σε ποσοστό 7-10% των ασθενών που καταλήγουν σε χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου (end stage renal disease, ESRD) και απαιτούν θεραπεία υποκατάστασης.

ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ
Η κύρια μορφολογική αλλοίωση, που αποτελεί και την ‘ετικέτα’ της πάθησης, συνίσταται στην ανάπτυξη νεφρικών κύστεων, οι οποίες δημιουρ­γούνται πρώιμα, από τη 12η εβδομάδα της ενδομήτριας ζωής, και αυξάνονται, σε αριθμό και μέγεθος, με την πάροδο της ηλικίας. Η κυστική προσβολή των νεφρών, μολονότι ασύμμετρη και ασύγχρονη, είναι, δυνητικά τουλάχιστον, διάχυ­τη και αμφοτερόπλευρη εξ ορισμού. Έχουν περιγραφεί σποραδικές μόνον περι­πτώσεις ετερόπλευρης ή τμηματικής εντόπισης της νόσου. Κύστεις αναπτύσσο­νται, επίσης, στο ήπαρ, στο πάγκρεας, στο σπλήνα, στις ωοθήκες, στους όρχεις και στο κεντρικό νευρικό σύστημα (εικόνα 6.1).
Μακροσκοπικά, οι νεφροί εμφανίζουν μεγάλο μέγεθος και βάρος (340-4600 gr) και ανώμαλη περιφέρεια, διατηρούν δε χαρακτηριστικά το σχήμα τους ακόμα και σε προχωρημένα στάδια της νόσου (διαστάσεις έως 40 x 25 x 20 cm, βάρος έως 7-8 kg). Οι νεφρικές κύστεις εμφανίζονται ως πολυάριθμοι σφαιρικοί σχηματισμοί με λεπτό τοίχωμα και διάμετρο που κυμαίνεται από λίγα mm έως πολλά cm. Περιέχουν συνήθως λεπτόρρευστο αχυρόχροο υγρό, καταλαμβάνουν το νεφρικό παρέγχυμα και επεκτείνονται στη φλοιώδη και στη μυελώδη μοίρα.
Η μικροσκοπική παρατήρηση αποκαλύπτει ότι οι νεφρικές κύστεις εξορμώνται απ’ όλα τα τμήματα του νεφρώνα, συμπεριλαμβανομένων και των σπειραμάτων. Συνήθως, καλύπτονται εσωτερικά από επίπεδο κυβοειδές επιθήλιο (κατώτερα τμήματα νεφρώνα) και μερικές φορές από επιθηλιακά κύτταρα με ψηκτροειδή παρυφή (εσπειραμένα σωληνάρια Α΄ τάξης). Στην αρχική φάση της νόσου, ποσοστό <5% των νεφρώνων υφίστανται κυστική προσβολή. Στο διάμεσο νεφρικό ιστό, διακρίνονται συχνά αιμορραγικές εστίες και αλλοιώσεις νεφροσκλήρυνσης και πυελονεφρίτιδας.

ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ – ΜΟΡΦΕΣ
Η ADPKD αποτελεί μία ετερογενή γενετικά πάθηση (δύο τουλάχιστο γονίδια ευθύνονται για την εμφάνιση του χαρακτηριστικού της φαινότυπου). Από γενετική άποψη, η νόσος διακρίνεται σε δύο μορφές: (1) την ‘κλασική ή συνδεδεμένη’ (ADPKD1), η οποία αποτελεί το 86% των περιπτώσεων στην Ευρώπη, και (2) τη ‘μη συνδεδεμένη’ μορφή (ADPKD2). Το υπεύθυνο γονίδιο για την πρώτη μορφή της νόσου (PKD1), εδράζεται στο τελικό άκρο του βραχέος σκέλους του χρωματοσώματος 16 (16p13). Πρόκειται για ένα μεγάλο και πολύπλοκο γονίδιο (46 εξόνια), που κωδικοποιεί μία μεμβρανική πρωτεΐνη μεγάλου μεγέθους, την πολυκυστίνη-1 (4301 αμινοξέα). Αντίθετα, το γονίδιο της δεύτερης μορφής  (PKD2) είναι μικρότερο και απλούστερο (15 εξόνια), κωδι­κο­ποιεί επίσης μία μεμβρανική πρωτεΐνη μικρού σχετικά μεγέθους, την πολυκυ­στίνη-2 (968 αμινοξέα) και εδράζεται στο μακρό σκέλος του χρωματο­σώματος 4 (4q).
Οι πρωτεΐνες πολυκυστίνη-1 και πολυκυστίνη-2 αλληλεπιδρούν και σχηματίζουν σύμπλοκα, τα οποία εντοπίζονται στους νεφρικούς σωληναριακούς κροσσούς (renal cilia) και λειτουργούν ως δίαυλοι μετακίνησης Ca++ προς το εσωτερικό των κυττάρων. Στην ADPKD, η αύξηση της ενδοκυττάριας συγκέ­ντρωσης Ca++ καταλήγει τελικά σε αποδιαφοροποίηση και υπερπλασία του σωλη­να­ριακού επιθηλίου καθώς και σε διαταραχές της διακυτταρικής μεταφο­ράς ιόντων και Η2Ο, διαδικασίες που υπεισέρχονται στη δημιουργία και στην αύξηση του μεγέθους των νεφρικών κύστεων. Σε γενικές γραμμές, οι μεταλλά­ξεις του  PKD1 ή του PKD2 γονιδίου καταλήγουν, μέσω εξαιρετικά πολύπλοκων μοριακών και βιοχημικών μηχανισμών, στην εκδήλωση του χαρακτηριστικού φαινότυπου της ADPKD. Αυτό συμβαίνει διότι εκφράζονται ως διαταραχές του κυτταρικού πολλαπλασιασμού καθώς και της απόπτωσης, διαφοροποίησης, πολικότητας, προσκόλλησης, μετανάστευσης και ωρίμανσης των κυττάρων, δηλα­δή διαδικασιών που είναι θεμελιώδους σημασίας για τη φυσιολογική νεφρι­κή μορφογένεση.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
Η ADPKD χαρακτηρίζεται από φαινοτυπική ετερογένεια (κλινική ποικιλομορφία), η οποία επηρεάζεται τόσο από γενετικούς όσο και από μη γενετικούς παράγοντες. Στην πρώτη κατηγορία περιλαμβάνονται η φυλή και το φύλο (τα προσβεβλημένα άτομα της λευκής φυλής και οι γυναίκες παρουσιάζουν ηπιότερη κλινική διαδρομή της νόσου) καθώς και ο τύπος του παθολογικού γονιδίου (PKD1 ή PKD2). Έχει αποδειχθεί ότι η ADPKD2 διαγιγνώσκεται σε μεγαλύτερη ηλικία, παρουσιάζει ηπιότερη κλινική πορεία και καταλήγει σε ESRD επίσης σε μεγαλύτερη ηλικία των ασθενών σε σχέση με την ADPKD1 (εμφάνιση ESRD σε ηλικία 69 και 57 ετών αντίστοιχα). Στην κατη­γορία των μη γενετικών  παραγόντων ανήκουν η αρτηριακή υπέρταση, οι μη (ή οι ατελώς) θεραπευόμενες νεφρικές λοιμώξεις (ιδιαίτερα στους άνδρες), το μεγάλο μέγεθος των νεφρών, η εμφάνιση πρωτεϊνουρίας βαρύτερης της συνήθους, η εμφάνιση μικροαιματουρίας ή επεισοδίων μακροσκοπικής αιματουρίας καθώς και η παρουσία κύστεων στο ήπαρ (ιδιαίτερα στις γυναίκες).
Οι νεφρικές εκδηλώσεις της ADPKD περιλαμβάνουν ανατομικές, λειτουρ­γικές και ενδοκρινικές διαταραχές καθώς και άλλες επιπλοκές της νόσου. Η συχνότητα με την οποία οι εκδηλώσεις αυτές εμφανίζονται στους ενήλικες ασθενείς φαίνονται στον πίνακα 6.1. Μία από τις πρωιμότερες λειτουργικές διατα­ρα­χές, που προσβάλλει δυνητικά όλους τους ADPKD  ενήλικες, είναι η έκπτωση της νεφρικής ικανότητας πύκνωσης των ούρων. Η διατήρηση της παραγωγής ερυθροποιητίνης αποτελεί σταθερό εύρημα σε όλους σχεδόν τους ασθενείς με ESRD ενώ αυξημένη παραγωγή ρενίνης παρατηρείται στο σύνολο σχεδόν των υπερτασικών ασθενών.
Η μέση ηλικία έναρξης των κλινικών εκδηλώσεων της νόσου τοποθε­τείται, κατά κανόνα, στην τρίτη ή στα πρώτα χρόνια της τέταρτης δεκαετίας της ζωής, παρόλο που είναι δυνατό να εμφανισθούν ακόμα και σε άτομα της παιδικής ηλικίας. Στις νεφρικές επιπλοκές της ADPKD κατατάσ­σονται τα κλινικά συμπτώματα των ασθενών καθώς και τα ευρήματα από την κλινική εξέταση και τον εργαστηριακό έλεγχο ρουτίνας (πίνακας 6.2). Η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί τη συχνότερη επιπλοκή της ADPKD, δεδομένου ότι προσβάλλει ποσοστό περίπου 30% των παιδιών με τη νόσο, 60% των προσβεβλημένων ενηλίκων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και >80% των ασθενών με ESRD. Περίπου 60% των ADPKD ενηλίκων παρουσιάζουν άλγος στην οσφυϊκή ή κοιλιακή χώρα, το οποίο μπορεί να γίνει ιδιαίτερα έντονο ή συνεχές και ενοχλητικό. Η ένταση του άλγους φαίνεται να συσχετίζεται με το μέγεθος των νεφρών και των κύστεων. Σε αντίθεση με το χρόνιο, η εμφάνιση οξέος και έντονου άλγους είναι συχνά ένδειξη συνύπαρξης και κάποιας άλλης επιπλοκής (ενδοκυστική αιμορραγία, λοίμωξη ή νεφρολιθίαση). Η αιματουρία (μικρο- ή μακροσκοπική) αποτελεί την πρώτη εκδήλωση της νόσου στο 35% των προσβεβλημένων ενηλίκων. Ειδικότερα, τα επεισόδια μακροσκοπικής αιματου­ρίας οφείλονται πιθανώς σε ρήξη νεφρικών κύστεων μέσα στη νεφρική πύελο. Παρόλο που η ταυτόχρονη εμφάνιση οξέος άλγους στην οσφυϊκή ή κοιλιακή χώρα και μακρο­σκοπικής αιματουρίας οφείλεται συνήθως σε ενδοκυστική αιμορραγία και δη­μιουρ­γία θρόμβων, θα πρέπει να αποκλεισθεί η πιθανότητα ανάπτυξης νεφρολι­θίασης (20% των ενηλίκων με ADPKD). Η συχνότητα εμφάνισης ουρολοι­μώξεων (ουροδόχος κύστη, διάμεσος ιστός, νεφρικές κύστεις) δεν είναι ακριβώς γνωστή, υπολογίζεται όμως ότι ποσοστό 50-75% των ADPKD ασθενών, ιδιαίτερα γυναίκες, παρουσιάζουν ένα τουλάχιστον επεισόδιο ουρολοί­μωξης στην πορεία της νόσου. Η ταυτόχρονη εμφάνιση οξέος άλγους στην οσφυϊκή ή κοιλιακή χώρα και πυρετού συνήθως οφείλεται σε λοίμωξη του νεφρικού παρεγχύματος (οξεία πυελονεφρίτιδα) ή των κύστεων (ενδοκυ­στική φλεγμονή). Αξίζει να σημειωθεί ότι η οξεία πυελονεφρίτιδα συσχετίζεται με την ανεύρεση κυλίνδρων λευκών αιμοσφαιρίων στα ούρα και θετικές καλλιέργειες ούρων ενώ οι φλεγμονές των νεφρικών κύστεων συνδυάζονται περισσότερο με θετικές καλλιέργειες αίματος. Η νεφρική ανεπάρκεια αποτελεί τη σοβαρότερη από τις επιπλοκές της ADPKD, η ηλικία δε των ασθενών κατά την πρώτη εμφάνισή της ποικίλλει και είναι δυνατό να κυμαίνεται από 2 έως 80 έτη. Σε προσβεβλημένους ενήλικες, η εξέλιξη της νόσου είναι, κατά κανόνα, αργή και προοδευτική και σπάνια καταλήγει σε ESRD πριν από την τέταρτη ή την πέμπτη δεκαετία της ζωής. Σε μεγάλες εξάλλου επιδημιολογικές μελέτες της  ADPKD, έχει αποδειχθεί ότι χρόνια νεφρική νόσος τελικού σταδίου δεν εμφανίζεται σε όλους τους ασθενείς και ότι, κατά προσέγγιση, 45% μόνον των προσβεβλημένων ατόμων παρουσιάζουν ESRD έως την ηλικία των 60 ετών.
Οι εξωνεφρικές εκδηλώσεις της ADPKD διακρίνονται σε κυστικές (κύστεις ήπατος και, σπανιότερα, παγκρέατος, ΚΝΣ, σπληνός, ωοθηκών και όρχεων) και μη κυστικές (ανωμαλίες καρδιακών βαλβίδων, συνηθέστερα πρό­πτω­ση μιτροειδούς, ενδοκρανιακά ανευρύσματα, εκκολπώματα παχέος εντέρου και κήλες, ιδιαίτερα στα παιδιά). Κύστεις ήπατος αναπτύσσονται στο 50% περίπου των ADPKD ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η συχνότητα εμφάνισής τους όμως αυξάνεται με την πάροδο της ηλικίας (εξαιρετικά σπάνιες σε άτομα ηλικίας <16 ετών)  και είναι μεγαλύτερη στους ασθενείς με εκτεταμένη νεφρική κυστική νόσο και βαρύτερη έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Σε αντίθεση με τη νεφρική, η ηπατική κυστεογένεση φαίνεται ότι επηρεάζεται από τις στεροειδείς ορμόνες των θηλέων. Παρόλο που οι ηπατικές κύστεις εμφανί­ζονται με την ίδια συχνότητα στους ADPKD ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ανεξαρτήτως φύλου, οι γυναίκες παρουσιάζουν μεγαλύτερο αριθμό και μέγεθος κύστεων ενώ η ‘μαζική’ κυστική νόσος του ήπατος έχει περιγραφεί αποκλειστικά και μόνο σε γυναίκες. Ως συχνότερες επιπλοκές των ηπατικών κύστεων αναφέρονται το χρόνιο άλγος, οι φλεγμονές καθώς και η ανάπτυξη χολαγγειοκαρκινωμάτων ενώ σπανιότερα εμφανίζονται αποφρακτικός ίκτερος και πυλαία υπέρταση και ακόμα πιο σπάνια, ασκίτης.

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ
Οι μέθοδοι διάγνωσης της ADPKD φαίνονται στον πίνακα 6.3. Δεδομένου ότι μόνον 60% των ασθενών αναφέρουν θετικό οικογενειακό ιστορικό της νόσου και ότι κάθε παιδί πάσχοντα γονέα έχει 50% πιθανότητα να είναι φορέας του παθολογικού γονιδίου, είναι συχνά δύσκολο να αποδειχθεί η ύπαρξη ενός κυρίαρχου χαρακτήρα κληρονομικής μεταβίβασης, με βάση μόνον τα στοιχεία του κληρονομικού αναμνηστικού. Από την άλλη πλευρά, ο ακτινολογικός έλεγχος των νεφρών στους γονείς ενός προσβεβλημένου ατόμου αποδεικνύει την ύπαρξη της νόσου σε ένα επιπλέον ποσοστό περίπου 30% των περιπτώ­σεων. Η υψηλή συχνότητα απουσίας κληρονομικού αναμνηστικού πιστοποιεί την ήπια διαδρομή που παρουσιάζει συχνά η ADPKD. Η ελάττωση της ικανότητας πύκνωσης των ούρων αποτελεί πρώιμη λειτουργική διαταραχή της νόσου που, όπως ήδη αναφέρθηκε, προσβάλλει αρκετά συχνά τους ADPKD ενήλικες ώστε να δικαιολογεί τη μέτρηση της μέγιστης ωσμωτικότητας των ούρων σε άτομα με θετικό οικογενειακό ιστορικό, στα πλαίσια screening test.
Το υπερηχογράφημα αποτελεί τη μέθοδο εκλογής για τη διάγνωση και την παρακολούθηση της νόσου, χρησιμοποιείται δε και για την πρώιμη αναγνώριση των προσβεβλημένων ασυμπτωματικών ατόμων μιας ADPKD οικογένειας, στα πλαίσια screening test. Το βασικό μειονέκτημα του υπερηχογραφήματος, όπως άλλωστε και όλων των απεικονιστικών μεθόδων, συνίσταται στο ότι η διαγνωστική τους ικανότητα εξαρτάται από την παρουσία διακριτών νεφρικών κύστεων και, επομένως, από την ηλικία του εξεταζόμενου. Παρόλο που δεν υπάρχει συγκεκριμένος ελάχιστος αριθμός διακριτών νεφρικών κύστεων που να θέτει τη διάγνωση, στις περισσό­τερες μελέτες, η παρουσία τουλάχιστον τριών αμφοτερόπλευρων νεφρικών κύστεων (τουλάχιστο δύο κύστεων στον έναν και μίας στον άλλο νεφρό) σε ένα άτομο που έχει 50% πιθανότητα να είναι φορέας του ADPKD γονιδίου, είναι, σε μεγάλο βαθμό, ενδεικτική της ύπαρξης της νόσου. Αξίζει να σημειωθεί ότι στο γενικό πληθυσμό, τόσο ο αριθμός όσο και η συχνότητα εμφάνισης των ‘απλών’ νεφρικών κύστεων αυξάνονται με την πάροδο της ηλικίας. Έτσι, αναπτύσσονται σε ποσοστό μόνο 0,1% των παιδιών, εξακολουθούν να αποτελούν σπάνιο εύρημα στη νεαρή ηλικία, ενώ το ήμισυ περίπου των ατόμων ηλικίας >50 ετών εμφανίζουν τουλάχιστο μία ‘απλή’ νεφρική κύστη. Με βάση τα παραπάνω, τα παιδιά που έχουν 50% πιθανότητα να είναι φορείς του ADPKD γονιδίου και παρουσιάζουν υπερηχογραφικά έναν οποιοδήποτε μικρό αριθμό νεφρικών κύ­στεων ευρίσκονται πιθανότατα σ’ ένα πρώιμο στάδιο της νόσου ενώ, αντίθετα, στους ενήλικες άνω των 50 ετών, η διάγνωση της ADPKD θεωρείται περισσό­τερο ασφαλής όταν διαπιστώνονται πολυάριθ­μες, και μάλιστα αμφοτερόπλευρες, κύστεις ή όταν συνυπάρχουν και εξωνε­φρικές εκδηλώσεις της νόσου, ιδιαίτερα κύστεις στο ήπαρ. Η αξονική τομογρα­φία (CT) φαίνεται ότι θέτει τη διάγνωση της νόσου σε ποσοστό 6-10% των ατόμων με φυσιολογικό υπερηχογράφημα νεφρών αλλά αυτή η μικρή διαφορά στην ευαισθησία των δύο μεθόδων δε δικαιολογεί τη χρήση της CT ως διαγνω­στικής μεθόδου ρουτίνας. Αντίθετα, η εφαρμογή της ενδείκνυται σε περιπτώ­σεις όπου, παρά τα φυσιολογικά υπερη­χογραφικά ευρήματα, υπάρχει έντονη κλινική υποψία παρουσίας της νόσου ή ανάπτυξης νεφρικών επιπλοκών της.
Για τη διάγνωση της ADPKD χρησιμοποιείται επίσης η ανάλυση της γενετικής σύνδεσης (genetic linkage analysis) στις οικογένειες των πιθανών φορέων του υπεύθυνου γονιδίου. Απαραίτητη προϋπόθεση για την εφαρμογή της μεθόδου σε μία ADPKD οικογένεια είναι η συμμετοχή στη μελέτη δύο τουλά­χιστον προσβεβλημένων μελών της, έτσι ώστε να καθορισθούν οι γονιδιακές θέσεις των χρησιμοποιούμενων DNA-ανιχνευτών που μεταβιβάζο­νται μαζί με το παθολογικό γονίδιο στη συγκεκριμένη οικογένεια. Βασικά μειονεκτήματα της μεθόδου είναι η αδυναμία επιβεβαίωσης του εάν μία άγνωστη κυστική πάθηση των νεφρών είναι πραγματικά ADPKD καθώς και η αδυναμία παρακολούθησης της κλινικής εξέλιξης της νόσου στα άτομα φορείς. Στόχοι εφαρμογής της ανάλυσης της γενετικής σύνδεσης είναι η προγεννητική ή η πολύ πρώιμη διάγνωση της νόσου καθώς και ο έλεγχος νεαρών ατόμων με οικογενειακό ιστορικό ADPKD, που είναι υποψήφιοι συγγενείς δότες νεφρού.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Η διαφορική διάγνωση της ADPKD θα πρέπει να γίνεται από τις ‘απλές’ νεφρικές κύστεις, κυρίως στους ενήλικες, και από την πολυκυστική νόσο των νεφρών που κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υποτελή χαρακτήρα (autosomal recessive polycystic kidney disease, ARPKD), ιδιαίτερα στα παιδιά. Στη δεύτερη περίπτωση, πιθανώς να είναι αναγκαία για τη διάγνωση η βιοψία ήπατος, καθώς η παρουσία συγγενούς ηπατικής ίνωσης είναι ενδεικτική της παρουσίας ARPKD. Επίσης, θα πρέπει να αποκλείονται και άλλες κυστικές νεφρικές παθήσεις, όπως είναι η οζώδης σκλήρυνση (tuberous sclerosis, TS) και το σύνδρομο von Hippel-Lindau, που μεταβιβάζονται με τον αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα. Παρόλο που η τυπική εκδήλωση της οζώδους σκλήρυνσης από το νεφρό είναι το αγγειομυολίπωμα, έχει περιγραφεί επίσης μεμονωμένη κυστική νεφρική νόσος.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Μέχρι σήμερα, δεν έχει χρησιμοποιηθεί ειδική θεραπευτική αγωγή που να αναστέλλει ή να επιβραδύνει το σχηματισμό και την αύξηση του μεγέθους των νεφρικών κύστεων σε ADPKD ασθενείς. Προς το παρόν, η διάγνωση της  ‘κατάστασης-φορέα’ ή η διαπίστωση της παρουσίας διακριτών νεφρικών κύστεων σε ένα άτομο με θετικό οικογενειακό ιστορικό της νόσου απαιτεί την κατάλληλη ενημέρωση του ασθενή και της οικογένειάς του και τον τακτικό κλινικοεργαστηριακό και υπερηχογραφικό έλεγχο του ασθενούς. Η διάγνωση χρόνιας νεφρικής νόσου απαιτεί την έναρξη διαιτητικής αγωγής περιορισμού του λευκώματος ενώ οι ασθενείς με ESRD θα πρέπει να εντάσσονται σε κάποια από τις μεθόδους υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας (αιμοκάθαρση με τεχνητό νεφρό, περιτοναϊκή κάθαρση, νεφρική μεταμόσχευση). Ιδιαίτερη σημα­σία έχει η αντιμετώπιση των δυνητικά ιάσιμων επιπλοκών της ADPKD, όπως είναι η αρτηριακή υπέρταση, οι λοιμώξεις του ουροποιητικού και η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας από αποφρακτικά αίτια (λιθίαση, μεγάλες παραπυελικές κύστεις, πήγματα αίματος). Ένδειξη για αποσυμφόρηση των νεφρικών κύστεων τίθεται όταν το μέγεθός τους είναι ιδιαίτερα μεγάλο και προκαλεί έντονο και ενοχλητικό άλγος στην οσφυϊκή ή κοιλιακή χώρα, που επηρεάζει τον τρόπο ζωής των ασθενών. Ενδείξεις για νεφρεκτομή αποτελούν οι υποτροπιάζουσες νεφρο­παρεγχυματικές ή ενδοκυστικές λοιμώξεις, η υποψία νεφρικού νεοπλά­σματος, τα υποτροπιάζοντα επεισόδια μαζικής αιματουρίας και τα τυχόν προβλήματα που δημιουργούνται από το ιδιαίτερα μεγάλο μέγεθος των νεφρών.
Η θεραπεία της ADPKD που σχετίζεται με αναχαίτιση της νόσου περιλαμβάνει: (1) τη δίαιτα, (2) τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και (3) τη χορήγηση φαρμακευτικών και μη φαρμακευτικών παραγόντων.

Δίαιτα
Η υπερλευκωματούχος δίαιτα σχετίζεται με χαμηλότερο ενδοκυττάριο pH (οξέωση), υψηλότερο ενδοκυττάριο φωσφόρο, υψηλότερη κατανάλωση O2, μεγαλύτερη παραγωγή ελεύθερων ριζών O2 και αυξημένη αμμωνιογένεση. Η υπολευκωματούχος δίαιτα επιβραδύνει την εξέλιξη της νεφρικής βλάβης, όταν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική, όχι όμως και στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Όσον αφορά την καφεΐνη (καφές, σοκολάτα, κόκα-κόλα, υποκατάστατα καφέ, πράσινο τσάι), που αποτελεί αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης (ενζύμου που μειώνει τον μεταβολισμό του cAMP), ευθύνεται για αύξηση του μεγέθους των κύστεων και επιτείνει την πρόοδο της νεφρικής βλάβης, γι’ αυτό και απαγορεύεται η χρήση της από ασθενείς με ADPKD.

Ρύθμιση αρτηριακής πίεσης
Η αρτηριακή υπέρταση στην ADPKD είναι τόσο ογκοεξαρτώμενη όσο και ρενινοεξαρτώμενη. Το τελευταίο συμβαίνει εξαιτίας της διάτασης των ενδονεφρικών αγγείων και της δημιουργίας συνθηκών ισχαιμίας και άρα αυξημένης έκκρισης ρενίνης, με απώτερο αποτέλεσμα την αυξημένη παραγωγή αγγειοτενσίνης-II και την εμφάνιση υπέρτασης. Για το λόγο αυτό, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (α-ΜΕΑ), όπως και οι ανταγωνιστές των ΑΤ-1 υποδοχέων της αγγειοτενσίνης-II,  αποτελούν θεραπεία εκλογής. Απαιτείται, όμως,  προσοχή στη χορήγησή τους, γιατί είναι πιθανό να οδηγήσουν σε οξεία μείωση της νεφρικής λειτουργίας, λόγω διαταραχών της αιμοδυναμικής του νεφρού που μπορούν να προκαλέσουν.
Η ομοιόσταση του Ca++ εξαιτίας έλλειψης της PKD1 και της PKD2 σχετίζεται με την κυτταρική υπερπλασία της ADPKD. Αυτό οφείλεται στο ότι η PKD2 (μαζί  με την PKD1) δίνει ενδοκυττάρια μηνύματα διαμέσου της εισόδου Ca++ , που έχουν ως αφετηρία τους κροσσούς των επιθηλιακών κυττάρων. Έτσι, οι αναστολείς  των διαύλων Ca++ επιτείνουν την επίδραση της έλλειψης των πολυκυστινών και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε τέτοιους ασθενείς.

Φαρμακευτικοί (ή μη φαρμακευτικοί παράγοντες)
Φαρμακευτικοί (ή μη φαρμακευτικοί) παράγοντες που έχουν δοκιμασθεί σε κλινικές μελέτες, χωρίς όμως να μπορούν να καθιερωθούν προς το παρόν στη θεραπεία των ADPKD ασθενών, είναι: (1) οι αναστο­λείς του υποδοχέα της ραπαμυσίνης (mammalian target of rapamycin, MTOR inhibitors), (2) οι αναστολείς των V2 υποδοχέων της βαζοπρεσίνης (vasopressin V2 receptor inhibitors), (3) η σωματοστατίνη (και τα ανάλογά της), (4)  η τριπτολίδη, (5) η ροσκοβιτίνη, (6) οι στατίνες, (7) αναστολείς αυξητικών παραγόντων, (8) αναστολείς κασπασών, (9) αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης του όγκου (tumor necrosis factor,TNF-α) και (10) το νερό.

ΕΠΙΛΕΓΜΕΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

---